Sau khi tốt nghiệp đại học, anh và những người bạn thời thơ ấu của mình, Andy Samberg và Jorma Taccone, chuyển đến Los Angeles và bắt đầu làm phim hài.[4] Taccone mang về căn hộ bộ phim Cat on a Hot Tin Roof, một lựa chọn mà Samberg và Schaffer trêu chọc là "quá phóng đại". Tuy nhiên, bộ phim đã truyền cảm hứng cho Schaffer viết một vở kịch phức tạp theo phong cách của Tennessee Williams được gọi là The Lonely Island, tham chiếu đến căn hộ của họ. Cái tên này cuối cùng trở thành tên gọi của nhóm hài.[4] Trên Internet, Schaffer bắt đầu sự nghiệp đạo diễn của mình cho loạt phim web The 'Bu của The Lonely Island, đóng góp phá kỷ lục của nhóm cho Channel 101, một loạt phim nhại lại The OC và có sự tham gia của Sarah Chalke trong vai Melissa, cũng như là Samberg và Taccone.[5] Schaffer đã đóng góp cho một số xuất phẩm khác của Channel 101 như một phần của Lonely Island.

Vào mùa thu năm 2005, Schaffer được tuyển dụng cho Saturday Night Live, nơi anh đã đạo diễn, đồng biên kịch và biên tập phần lớn các SNL Digital Shorts.[4] Một số video ngắn/bài hát nổi bật bao gồm "Lazy Sunday", "I Just Had Sex", "Natalie's Rap", "Dick in a Box", "Peyton Manning for the United Way", "Iran So Far", "Jizz in My Pants", "Boombox", "I'm on a Boat", "Great Day", "Threw It on the Ground", "Jack Sparrow", "Like A Boss", "YOLO", "Semicolon", "Dear Sister", "Spring Break Anthem", "Shy Ronnie", "Ras Trent" và "Motherlover", phần tiếp theo của "Dick in a Box".

Vào năm 2007, Schaffer đạo diễn và diễn xuất trong bộ phim Hot Rod, với sự tham gia của Samberg, Taccone, Bill Hader, Danny McBride, Isla Fisher, Ian McShane, và Sissy Spacek, và được sản xuất bởi Lorne Michaels của SNL.[6][cần nguồn tốt hơn]

Schaffer đạo diễn bộ phim Đội dân phòng tinh nhuệ với sự tham gia của Ben Stiller, Vince Vaughn, Jonah Hill và Richard Ayoade, và được biên kịch bởi Seth Rogen và Evan Goldberg.[7]

The Lonely Island đã phát hành ba album (Incredibad, Turtleneck & Chain, The Wack Album) cùng với hai bản nhạc phim (Popstar: Never Stop Never Stopping và Chuyện vui về cặp đôi bóng chày).[8] Vào năm 2014, nhóm đã đồng sáng tác "Everything is Awesome", bài hát chủ đề của bộ phim Bộ phim Lego.[9][cần nguồn tốt hơn] Nó được đề cử cho Ca khúc gốc trong phim xuất sắc nhất và họ đã trình diễn nó tại lễ trao giải Oscar năm 2015.[10] Cùng năm đó, Everything Is Awesome được RIAA chứng nhận đĩa bạch kim, gia nhập các đĩa đơn bạch kim trước đó của họ, "I'm on a Boat" (2×), "I Just Had Sex", "Jizz in My Pants", và đĩa đơn được chứng nhận đĩa vàng "Like a Boss".

Schaffer được ghi nhận là nhà sản xuất điều hành của bộ phim Siêu đặc vụ.[7] Bộ phim được đồng biên kịch và đạo diễn bởi Jorma Taccone.

Vào năm 2016, Schaffer đồng biên kịch, đồng đạo diễn và đồng đóng vai chính trong bộ phim điện ảnh do Judd Apatow sản xuất, Popstar: Never Stop Never Stopping.[7] Bộ phim tập trung vào siêu sao nhạc pop / rap Conner4Real (Samberg), người rơi vào tình thế khó khăn và chứng kiến cuộc sống thượng lưu của mình sụp đổ sau khi album mới của anh không bán được đĩa.

Anh cũng đồng đạo diễn / tạo ra chương trình Lễ tình nhân đặc biệt của Michael Bolton cho Netflix cùng với Scott Aukerman.[7]

Schaffer đã đạo diễn bốn video âm nhạc cho ban nhạc We Are Scientists và một cho Eagles of Death Metal.[7]

Vào năm 2018, Schaffer đóng vai khách mời trong loạt phim sitcom Đồn Brooklyn số 99 của NBC, đóng vai Brett Booth trong tập Show me Going.[7]

The Lonely Island đã đồng sản xuất cả hai mùa của Tim Robinson: Tôi nghĩ bạn nên ra về, hầu hết các tập đều có Schaffer đồng đạo diễn với Alice Mathias.[7] Cũng trong năm 2019, họ đã phát hành Chuyện vui về cặp đôi bóng chày trên Netflix, một bài thơ trực quan về các huyền thoại của Oakland A, Jose Canseco và Mark McGwire.[7] Mùa hè năm đó, The Lonely Island bắt đầu chuyến lưu diễn trực tiếp đầu tiên của họ, ngay lập tức bán hết các địa điểm trên khắp Hoa Kỳ và thu hút một trong số những đám đông lớn nhất vào cuối tuần tại Lễ hội Bonnaroo và Lễ hội mùa hè Milwaukee.

Schaffer đã sản xuất bộ phim Palm Springs: Mở mắt thấy hôm qua,[7] được ra mắt trên Hulu vào tháng 7 năm 2020 và mang đến lượng người xem cuối tuần mở màn lớn nhất từ trước đến nay cho một bộ phim trên nền tảng này.[7] Trước khi ra mắt trên Hulu, NEON/Hulu đã mua lại bộ phim với giá kỷ lục 17.500.000,69 đô la tại Liên hoan phim Sundance 2020, biến nó trở thành giao dịch lớn nhất trong lịch sử của liên hoan phim.[11] Gần đây nhất, bộ phim và dàn diễn viên được đề cử cho năm giải Super Critics Choice, một đề cử giải Quả cầu vàng cho Phim điện ảnh, phim ca nhạc hoặc phim hài xuất sắc nhất, cũng như một đề cử Nam diễn viên phim ca nhạc hoặc phim hài xuất sắc nhất cho Samberg. Bộ phim cũng đã giành được giải Lựa chọn của giới phê bình điện ảnh ở hạng mục Phim hài hay nhất và giành được đề cử giải thưởng của Hiệp hội Nhà văn Hoa Kỳ cho Kịch bản gốc hay nhất.[12][cần nguồn tốt hơn]

Schaffer cũng điều hành sản xuất chương trình được đề cử giải Emmy của Hulu, PEN15, với sự tham gia của Maya Erskine và Anna Konkle.[7]

Schaffer đã đạo diễn bộ phim Disney Chip 'n Dale: Rescue Rangers.[7] Phim có sự tham gia của Andy Samberg và John Mulaney và là sự kết hợp giữa người đóng và hoạt hình máy tính. Nó được phát hành vào mùa xuân năm 2022.[13]